De când primele cazuri de boală misterioasă de la începutul anilor 1980 au explodat în pandemia HIV / SIDA, cercetătorii au căutat modalități de a depăși virusul mortal. Acum, datorită terapiei antiretrovirale, persoanele care trăiesc cu HIV pot avea o durată de viață relativ normală – atâta timp cât își iau medicamentele în fiecare zi.

„Dacă se opresc vreodată, în scurt timp virusul revine și se resetează la nivelurile ridicate observate înainte de a începe terapia- și acesta pare să fie cazul chiar și după decenii de terapie”, spune Mark Painter, Ph.D., student absolvent în Departamentul de microbiologie și imunologie al Facultății de Medicină a Universității din Michigan.

Motivul este că HIV se poate ascunde în interiorul genomului uman, latent și gata să apară în orice moment. Din acest motiv, un adevărat leac pentru HIV se bazează pe trezirea virusului latent și eliminarea acestuia înainte ca acesta să aibă șansa de a lua cu asalt celulele corpului, o abordare cunoscută sub numele de șoc și ucidere.

Lucrând in echipă, sub îndrumarea lui Kathleen Collins, MD, Ph.D., ei și-au propus să găsească o armă pentru a ucide HIV, vizând o proteină numită Nef. În 1998, Collins, care este profesor de medicină internă și microbiologie și imunologie, a descoperit că HIV folosește Nef pentru a se sustrage sistemului imunitar al organismului, anulând funcționarea unei proteine ​​pe suprafața celulei, care permite celulelor imune să știe că celula este infectată și ca este nevoie sa fie eliminata. Dezactivând această proteină, numită MHC-I, celulele infectate pot prolifera.

Cercetarea a încercat să stabilească dacă a existat deja pe piață un medicament sau o moleculă aprobată de FDA care ar putea suprascrie Nef, restabili funcționarea MHC-I și permite propriului sistem imunitar al organismului, în special celulele cunoscute sub numele de limfocite T citotoxice, să recunoască HIV -celulele infectate și să le dsitrugă.

„Am început să examinăm o bibliotecă de 200.000 de molecule mici și nu am găsit niciuna care să inhibe Nef”, ​​spune Painter. Intampinând dificultăti, s-au apropiat de David Sherman, Ph.D. al Institutului de Științe ale Vieții U-M, care studiază biosinteza produselor naturale din microbi, precum cianobacteriile.

„Adesea moleculele sintetice au o greutate moleculară destul de mică, ceea ce înseamnă că sunt destul de mici. Și dacă trebuie să întrerupeți o suprafață proteică mare sau o interfață, cum ar fi cu Nef, o moleculă mică nu va funcționa bine”, explică Sherman. „O bibliotecă de produse naturale precum cea de la LSI, pe de altă parte, va avea molecule cu o gamă largă de greutăți și dimensiuni.”

După screening-ul a aproximativ 30.000 de molecule, au descoperit că o clasă de molecule de antibiotice numite pleicomacrolide a inhibat Nef.

„Pleicomacrolidele sunt utilizate pe scară largă în experimentele de laborator atunci când se doreste inhibarea lizozomului. Din această cauză, acestea sunt considerate toxice și riscante de utilizat ca droguri ”, spune Painter. Lizozomul este un organet celular esențial folosit pentru a descompune părțile celulare uzate, virușii și bacteriile.

Cu toate acestea, echipa a stabilit că un pleicomacrolid numit concanamicină A inhibă Nef la concentrații mult mai mici decât cele necesare pentru a inhiba lizozomul. „Ca un compus de plumb pentru dezvoltarea medicamentelor, este destul de interesant, deoarece putem folosi o doză foarte mică și putem inhiba Nef fără toxicitate pe termen scurt pentru celule”, a spus Painter.

Într-un experiment au tratat celule infectate cu HIV cu concanamicină A și au descoperit că celulele T citotoxice au fost capabile să elimine celulele T infectate.

„A fost extrem de satisfăcător pentru acest proiect, care a început în laboratorul meu în urmă cu peste un deceniu, pentru a ajunge la bun sfârșit. Speram că vom găsi ceva care să funcționeze la fel de bine ca acest compus, dar nu a fost niciodată o garanție că vom avea de fapt succes. Acest tip de cercetare este riscant, dar extrem de important datorita recompensei potențiale ”, spune Collins. Dar, adaugă ea, molecula nu este încă pregătită pentru a fi utilizată ca medicament pentru tratamentul persoanelor infectate cu HIV. „Va fi nevoie de mai multe cercetări pentru a optimiza compusul. Va trebui să separăm în continuare activitatea inhibitoare puternică a Nef de efectul mai toxic asupra funcției lizozomale pentru a face din aceasta o terapie viabilă. ”

Collins, Painter și colegii lor continuă să lucreze la rafinarea chimiei concanamicinei A pentru a o face și mai viabilă ca terapie potențială. Atunci când este combinat cu tratamente ART și viitoare tratamente care ucid HIV latent treaz, Painter a observat că terapia ar putea fi utilizată pentru a elimina orice urma virus, în esență vindecând HIV.

Această lucrare a fost susținută de Institutul de Științe ale Vieții U-M, Fondul Margolies pentru Centrul de  Genomică Chimică de la LSI, profesorul Hans W. Vahlteich, Institutul Taubman și Institutul Național de Sănătate.

 

 

Material preluat integral si tradus de pe labblog.uofmhealth.org